克日，最新一期的《中华医学遗传学杂志》（年第7期）上颁发题为“一个甲基丙二酸血症家系的高通量测序鉴识诊断”的文章，第一做家为郑大一附院遗传与产前诊断中间的赵干业，通信做家为孔祥东教学。
甲基丙二酸血症（methylmalonicacademia,MMA）和丙酸血症（propionicacademia，PA）皆属有机酸代谢反常的常染色体隐性遗传病。两者因类似的临床病症而较难分辨。串连质谱（MS/MS）平和相色谱-质谱（GC-MS）是普及运用于再生儿代谢疾病筛查的两种手艺，但对部份病例照旧没法正确鉴识诊断，基因探测手艺的上风在这时就显现出来。
本文中报导的病例为女孩，14天。涌现肌张力低、豢养和呼吸坚苦、惊厥、败血症、肝脾肿大、心脏病、高血氨、代谢性酸中*、再生儿高胆红素血症、颅内出血、消化道出血、免疫性能低下和低钙等病症，疑似遗传代谢病。GC-MS探测尿液，发觉乳酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸、丙酰甘氨酸和甲基枸橼酸均增高。MS/MS探测血液，发觉Tyr/Leu、C3、C16:1-OH、C3/C0、C3/C2和C3/C16增高。连系两种质谱完毕，外院开头诊断为PA患者。为进一步明晰诊断，其于病院遗传与产前诊断中间救治，行遗传代谢病关连基因探测。其父38岁，其母34岁，无遗传病家属史，抵赖远亲娶妻。生养过三个疑似遗传代谢病患儿，均已故，流产两个胎儿，有一表型寻常的女儿，现年7岁（图1）。
经过对高通量测序数据解析发觉，先证者MUT基因第8外显子未绝对笼罩（图2），故计划引物独自扩增后一代测序。完毕显示先证者存在MUT基因（NM_.3）c.+2TC杂合变异和c._insTT（p.Aspfs）杂合变异（图3）。丙酸血症关连基因PCCA和PCCB未发觉致病性变异。终究诊断先证者为MUT基因c.+2TC和c._insTT（p.Aspfs）复合杂合变异致使的甲基丙二酸血症患者。
图2先证者高通量测序笼罩度。MUT基因第8外显子未绝对笼罩
图3先证者及其父母和姐姐的一代测序完毕。A为先证者，B为先证者姐姐，C为先证者父亲，D为先证者母亲。先证者带领c.+2TC和c._insTT复合杂合变异，先证者姐姐和父亲带领c.+2TC杂合变异，先证者母亲带领c._insTT杂合变异。
延续以来，串连质谱平和相色谱-质谱在大范围的甲基丙二酸血症和丙酸血症的筛查和鉴识诊断中表现侧严重影响，但因两种疾病的筛查目标有类似的部份，同时质谱的探测完毕也会遭到患者病情、饮食、疾病状况等情景的影响，从而影响对终究诊断完毕的正确断定。而基因探测则绝对不受如上成分的影响，本钻研完毕进一步声明基因探测一方面可同时对多种遗传代谢病实行正确的鉴识诊断和分型，另一方面，也可为后续产前诊断供给根据。
值得细致的是，针对本文患者测序完毕实行初度解析时，仅发觉MUT基因的一个致病变异c._insTT，没法对其实行诊断。鉴于该家系已涌现3个有类似病症的患儿，高度疑心其为单基因遗传病。对数据实行二次解析时发觉MUT基因8号外显子未全笼罩，针对该地域进上进一步探测，终究发觉第二个致病变异c.+2TC。是以，尽管高通量测序手艺用于遗传病探测上风显然，但需做好品质把持，保证靶基因有完备的笼罩度和充满的测序深度，防止涌现漏检或假阳性。
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遗传与产前诊断中间
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